Capítulo 40. La respuesta inmunitaria
La evolución de los sistemas inmunitarios
1. El sistema inmunitario distingue lo "propio" de lo "no propio" y es capaz de desencadenar distintos tipos de respuestas defensivas. Estos mecanismos de defensa son el objeto de estudio de la inmunología.
2. Los poríferos poseen en la superficie corporal moléculas que reconocen partículas y organismos extraños. Algunos invertebrados fabrican sustancias antibacterianas y factores inmovilizadores de microorganismos. Los artrópodos poseen diversas proteínas con función antimicrobiana o antifúngica. Los vertebrados fabrican anticuerpos verdaderos, proteínas que detectan moléculas extrañas al organismo mediante un mecanismo que implica el reconocimiento de estructuras complementarias.
3. El sistema inmunitario de los vertebrados es altamente especializado y sus dos tipos de respuesta, innata y adaptativa, se integran en una compleja red de interacciones. La primera respuesta innata interrumpe infecciones incipientes o las controla hasta que se organiza una respuesta adaptativa. La respuesta adaptativa elabora respuestas específicas y desarrolla la memoria inmunológica.
La respuesta inmunitaria innata
4. Las primeras barreras de defensa del organismo son la piel y las mucosas. La secreción de moco, saliva o lágrimas ricas en microbicidas brindan una protección adicional. Cuando los microorganismos logran ingresar en el cuerpo, las células y las sustancias químicas que constituyen la inmunidad innata desencadenan una respuesta antiinfecciosa.
Fig. 40-3. La respuesta inflamatoria
(a) Cuando la piel es atravesada por un agente punzante que alberga algún microorganismo, (b) los mastocitos o basófilos secretan histamina, que aumenta el flujo de sangre en la zona y la permeabilidad de los capilares. (c) Simultáneamente, la histamina activa el sistema de la coagulación y se generan pequeños coágulos, lo que da comienzo al proceso de cicatrización. (d) Los leucocitos fagocíticos que ingieren microorganismos y partículas extrañas llegan atraídos por sustancias quimiotácticas producidas localmente. Algunos leucocitos liberan más histamina, lo cual aumenta la respuesta inflamatoria; otros producen citocinas proinflamatorias que cambian el valor de referencia del termostato hipotalámico, en correlación con el inicio de la fiebre. La zona afectada se congestiona y se torna caliente, rojiza y dolorosa.
5. Las células de la respuesta innata presentan receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Se trata de moléculas receptoras expuestas sobre la membrana celular, que detectan en forma específica patrones moleculares asociados con los patógenos (PMAP). Las células vinculadas con la respuesta innata también reconocen microorganismos patógenos a través de receptores de anticuerpos que se unen previamente al microorganismo.
6. Las moléculas reconocidas por los anticuerpos se llaman antígenos. Estas moléculas forman parte de las membranas o las paredes celulares de los microorganismos invasores y su naturaleza química es variada. Cuando una célula de la respuesta innata reconoce un patógeno, por lo general lo elimina por fagocitosis.
7. El componente humoral de la respuesta innata comprende a las proteínas hepáticas de fase aguda, el sistema del complemento y las sustancias químicas que actúan como mensajeros intercelulares. Entre las proteínas hepáticas se destacan los RRP solubles, que se unen a la superficie del microorganismo e inducen la activación del sistema del complemento. Este sistema intensifica la respuesta inflamatoria innata. Los mensajeros intercelulares incluyen a las citocinas y los interferones.
8. Las citocinas son proteínas con función reguladora, que participan en las respuestas innata y adaptativa. Transmiten mensajes entre células del sistema inmunitario y entre el sistema inmunitario y otros sistemas, como el endocrino o el nervioso. Se unen a receptores de membrana de las células blanco e inducen su activación. Una vez controlado el patógeno, desactivan a las células responsables de elaborar la respuesta antiinfecciosa.
9. Los interferones actúan sobre las células infectadas, las células vecinas y otras células del sistema inmunitario. Son liberados por las células infectadas, se unen a receptores específicos en las células vecinas e interfieren la replicación viral. Inhiben la replicación del DNA y la producción de aminoácidos esenciales en la célula infectada. También activan a los linfocitos NK y T citotóxicos.
10. Las células mieloides y los linfocitos NK intervienen en la respuesta innata. Las células mieloides comprenden a los fagocitos (polimorfonucleares y monocitos-macrófagos), los granulocitos y las células dendríticas. Los mecanismos de defensa incluyen la fagocitosis y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Los linfocitos NK reconocen los anticuerpos que cubren a las células infectadas y son capaces de disparar la lisis celular y la liberación de sustancias que favorecen la extravasación de leucocitos al foco inflamatorio.
El complejo mayor de histocompatibilidad
11. El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), denominado en los seres humanos sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), es altamente polimórfico. Comprende un grupo de glucoproteínas que se expresan en forma codominante en la superficie de las células con núcleo. Incluye los genes del sistema HLA de clases I, II y III.
12. Todas las células con núcleo exponen fragmentos de moléculas propias, codificadas por genes del sistema HLA I, que actúan como antígenos frente al sistema inmunitario de otro individuo. Las moléculas HLA de clase I presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T que expresan la proteína de membrana CD8. Las moléculas HLA de clase II presentan antígenos a los linfocitos T que expresan la proteína de membrana CD4. La presentación antigénica desencadena la respuesta inmunitaria adaptativa. Los productos de los genes del sistema HLA de clase III participan en aspectos de la respuesta inmunitaria no relacionados con la presentación de antígenos.
13. Las enfermedades autoinmunitarias resultan de la combinación de componentes genéticos y ambientales. Cuando un péptido propio combinado con una molécula HLA no es reconocido como tal, se puede desencadenar una respuesta inmunitaria. La mayoría de estas enfermedades se asocian con la expresión de moléculas del sistema HLA de clase II.
La respuesta inmunitaria adaptativa
14. Los linfocitos T y B, por medio de sus receptores, reconocen individualmente millones de estructuras antigénicas diferentes. En los mamíferos, el proceso de diferenciación de linfocitos B en la médula ósea y de linfocitos T en el timo confiere las aptitudes necesarias para el reconocimiento antigénico específico. Los linfocitos B producen anticuerpos y forman parte de la respuesta humoral. Los linfocitos T intervienen en la respuesta celular. En ambos casos, la célula que reconoce a un antígeno prolifera por mitosis (expansión clonal).
15. Los mecanismos adaptativos humoral y celular tienen tres etapas: reconocimiento específico del antígeno, activación, expansión y diferenciación de un linfocito específico y fase final efectora de eliminación del antígeno. El primer contacto con un antígeno desencadena una respuesta primaria. En esta respuesta, algunos linfocitos generan células de memoria "preadaptadas" para un nuevo contacto. El encuentro posterior con el mismo antígeno da lugar a una respuesta secundaria, más rápida y de mayor magnitud.
16. Todas las respuestas de defensa desarrolladas por un individuo constituyen la inmunidad activa. En ciertos estados fisiológicos o terapéuticos se transfieren productos de la respuesta inmunitaria (inmunidad pasiva).
17. El sistema inmunitario está constituido por dos órganos linfáticos primarios -la médula ósea y el timo- y por órganos linfáticos secundarios, como el bazo, los ganglios linfáticos y los cúmulos de tejido linfoide asociados con mucosas (amígdalas, el apéndice, las placas de Peyer, las adenoides y los cúmulos asociados con los bronquios). La respuesta adaptativa se dispara en los órganos linfáticos secundarios, luego del reconocimiento antigénico.
Fig. 40-6. Componentes del sistema inmunitario humano
Se destacan la médula ósea y el timo, órganos en los que comienza la diferenciación de los linfocitos B y T, principales protagonistas de la respuesta inmunitaria. El timo es un órgano bilobulado esponjoso que se encuentra en la zona superior del tórax y detrás del esternón. Es una glándula que alcanza su máximo desarrollo al nacer y se atrofia después de la pubertad. Dentro del timo, los linfocitos T se someten al proceso complejo de diferenciación, selección y maduración. Otros órganos importantes del sistema son los vasos y los ganglios linfáticos, el bazo y el MALT con todos sus componentes.
Los linfocitos B y la producción de anticuerpos
18. La teoría de la selección clonal sostiene que cada individuo presenta una inmensa diversidad de linfocitos B, cada uno genéticamente equipado para sintetizar un solo tipo de anticuerpo. Cada antígeno particular es reconocido sólo por el linfocito B que posee en su membrana el anticuerpo complementario. La interacción antígeno-anticuerpo "selecciona" linfocitos B específicos e induce su proliferación y diferenciación.
19. El proceso de tolerancia central de los linfocitos B elimina células potencialmente autorreactivas. Cuando llegan al bazo, los linfocitos B con estas características son eliminados mediante el proceso de tolerancia periférica. Los linfocitos B sobrevivientes completan su maduración, que culmina con la expresión de inmunoglobulinas (IgD e IgM) en la membrana.
20. Las principales funciones de los anticuerpos son: unión a partículas extrañas, que provoca su aglutinación y favorece la captura por células fagocíticas (anticuerpos opsonizantes), unión a patógenos o toxinas microbianas, que interfiere la penetración del patógeno en la célula (anticuerpos neutralizantes), interacción con antígenos en la membrana de microorganismos, que induce la unión a proteínas del sistema del complemento (anticuerpos activadores del complemento), unión a células infectadas o tumorales, que desencadena el mecanismo de citotoxicidad en células NK. Los anticuerpos son un nexo entre la célula infectada o tumoral y las células citotóxicas.
Fig. 40-9. Teoría de selección clonal de la formación de anticuerpos
(a) Un linfocito B maduro virgen (ya que aún no ha tomado contacto con el antígeno que es capaz de reconocer) expone un anticuerpo específico en su superficie. (b) Cuando el linfocito se une a moléculas de antígeno con un epitope complementario al sitio de unión de su anticuerpo, se induce su activación. (c) El linfocito B comienza a dividirse y diferenciarse, y (d) origina células plasmáticas y células de memoria. Las células plasmáticas secretan grandes cantidades de anticuerpos circulantes, todos con una especificidad idéntica a la de los anticuerpos presentes originalmente sobre la superficie del linfocito B. Las células de memoria portadoras de los mismos anticuerpos persisten indefinidamente en la circulación y secretan anticuerpos sólo después de un encuentro posterior con el mismo antígeno, momento en el que se diferencian en células plasmáticas.
Los linfocitos T y la inmunidad mediada por células
21. Existen tres tipos de linfocitos T: helper 1, helper 2 y no helper. Los helper 1 se transforman en células efectoras que producen interferón γ, sustancia que activa a los macrófagos. En presencia de los linfocitos T helper 2, los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas efectoras de la respuesta adaptativa. Los linfocitos T no helper constituyen las células efectoras citotóxicas.
22. Los linfocitos T se originan a partir de células hematopoyéticas pluripotenciales de la médula ósea. Cada linfocito es sometido a un proceso de selección que asegura la tolerancia inmunológica e impide que lleguen al torrente sanguíneo las células potencialmente autorreactivas.
23. Un linfocito T maduro reconoce a los antígenos que se adaptan a sus receptores de membrana. Luego del reconocimiento, se desencadenan la activación y la diferenciación celular, que conducen a la producción de clones de células efectoras y células de memoria.
24. La activación y la diferenciación de los linfocitos B depende de los linfocitos T helper. Los linfocitos T helper y los linfocitos B reconocen distintos determinantes antigénicos A y B sobre un mismo virus (reconocimiento ligado). Los linfocitos T helper 2 promueven la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas, especializadas en la producción de anticuerpos.
25. Las células de memoria conservan la información para producir anticuerpos y permanecen en circulación durante toda la vida de un individuo. En un segundo encuentro con un mismo patógeno, la producción de anticuerpos se desencadena de inmediato.
26. Pocos días después de iniciada una infección, aparecen los linfocitos T citotóxicos. La célula dendrítica inicia la respuesta mediante la captura, el procesamiento y la presentación de antígenos virales. Los linfocitos T helper y citotóxicos reconocen distintos determinantes antigénicos A y B sobre un mismo antígeno (reconocimiento ligado) y se organiza la respuesta. La célula infectada es eliminada por los macrófagos. Además, el linfocito T citotóxico secreta sustancias citotóxicas que inducen la lisis de la célula infectada. Una vez eliminada la infección, las interleucinas regulan la respuesta.
Fig. 40-11. La acción de los linfocitos T helper (o colaborador)
(a) La acción de los linfocitos T helper de tipo 2. Un virus formado por dos determinantes antigénicos A y B es (1) fagocitado por una célula dendrítica (CD) o por un macrófago (MF), (2) el virus es procesado y los determinantes antigénicos expresados junto con moléculas de CMH de clase II, (3) las células presentadoras migran al órgano linfático secundario (OLS) más cercano. (4) El determinante antigénico A es reconocido por un linfocito T helper o colaborador (LTcol) que (5) debido a características particulares del microambiente local en el OLS se activa, se expande clonalmente y se diferencia en linfocito T helper 2 (LTcol2), denominado así por su capacidad para guiar la diferenciación de los linfocitos B. Para simplicidad del esquema se omite en el dibujo a la progenie de linfocitos T helper 2 de memoria que se originan en este mismo proceso de expansión. Por fuera del OLS (6), un linfocito B maduro virgen reconoce al virus a través de su BCR, lo procesa y expone los determinantes antigénicos A y B en su membrana. (7) El linfocito B migra al OLS más cercano, donde (8) alguno de sus determinantes (el determinante antigénico A, en la figura) es reconocido por el linfocito T helper 2. La colaboración entre el linfocito T y el linfocito B dispara (9) la síntesis de las interleucinas (IL-4 e IL-5) que promueven la diferenciación del linfocito B en (10) células plasmáticas productoras de anticuerpos y (11) células de memoria. (b) La acción de los linfocitos T helper de tipo 1. Un virus formado por dos determinantes antigénicos A y B (1) infecta una célula. La lisis de esta célula infectada (2) dispersa a los antígenos virales los cuales (3) pueden ser fagocitados (3) por una célula dendrítica que procesará y presentará nuevamente a A y B (4) junto con moléculas del CMH de clase I o de clase II. La célula presentadora acarrea al antígeno (5) hasta el OLS más cercano. Para que ocurra la interacción eficaz entre la célula dendrítica y el linfocito T citotóxico se requiere la participación de un linfocito T colaborador (6). Éste debe previamente reconocer algún determinante antigénico (en este caso, el determinante antigénico B) expuesto sobre la célula dendrítica junto a una molécula del CMH de clase II. Dentro del OLS, un linfocito T citotóxico (7) reconoce a alguno de los determinantes antigénicos unido a moléculas del CMH de clase I (B, en la figura), se activa y (8) prolifera, lo cual origina (9) una progenie de linfocitos T citotóxicos de memoria y una progenie de linfocitos T citotóxicos efectores que (10) abandonan el OLS siguiendo un patrón de migración que los guía al tejido originalmente infectado. La respuesta efectora (11) requiere el reconocimiento del antígeno y conduce a la (12) muerte por apoptosis de las células infectadas en ese tejido.
El cáncer y la respuesta inmunitaria
27. Las células cancerosas se reproducen rápidamente e invaden tejidos a los que no pertenecen. Poseen antígenos diferentes a los de las células normales, pueden ser identificadas como extrañas e inducir una respuesta inmunitaria. Según la teoría de la "vigilancia inmunológica", cuando falla la respuesta del sistema inmunitario, se establece la enfermedad.
El desafío de los trasplantes de tejido
28. Los tejidos trasplantados provenientes de otro individuo son atacados por linfocitos T y macrófagos activados; entonces, el injerto es rechazado. El descubrimiento y la identificación de los antígenos del CMH permite optimizar la semejanza entre el dador y el receptor en los trasplantes de órganos. Para reducir el rechazo se administran fármacos que suprimen parcialmente la respuesta inmunitaria del individuo trasplantado.
29. Los trasplantes de tejido más frecuentes son las transfusiones de sangre. Los glóbulos rojos humanos no tienen antígenos del CMH, sino que exhiben antígenos únicos, codificados por un gen polimórfico. Los grupos sanguíneos están definidos por estos antígenos y por los anticuerpos presentes en el plasma. Si una persona recibe una transfusión con glóbulos rojos que llevan un antígeno no propio, sus anticuerpos reaccionan y hacen que estas células se aglutinen y sean fagocitadas.
Algunas patologías del sistema inmunitario
30. Las inmunodeficiencias son enfermedades que surgen por defectos del sistema inmunitario. Pueden tener una causa genética o ser adquiridas durante la vida de un organismo (inmunodeficiencias secundarias). En estas enfermedades, los linfocitos activados por antígenos extraños reaccionan contra antígenos propios estructuralmente similares.
31. El sistema inmunitario de algunos individuos reacciona frente a sustancias que en apariencia son inofensivas (alérgenos). Esta respuesta, que se denomina alergia, incluye la producción de IgE y la formación de células de la memoria inmunitaria. La reexposición al mismo antígeno conduce a la formación de anticuerpos IgE, que se unen a receptores de los mastocitos y de los basófilos alojados en el tejido conectivo. La unión del antígeno a estos anticuerpos provoca la liberación de mediadores de la inflamación. Si la liberación es masiva, los vasos sanguíneos se dilatan. Esto puede producir la caída de la presión sanguínea y la contracción de los bronquíolos (shock anafiláctico).
32. El HIV que causa el SIDA es un retrovirus. Su membrana presenta glucoproteínas complementarias a la molécula CD4, utilizada como receptor para la infección de linfocitos T helper y macrófagos. El virus ingresa a través de un mecanismo de endocitosis mediada por receptor que requiere además un correceptor. Mutaciones en un tipo de correceptor podrían explicar la resistencia de ciertos individuos a la infección por este virus.
33. El HIV puede permanecer latente como un provirus o comenzar la replicación de nuevas partículas virales. En este último caso, en un período breve, nuevos virus emergen del linfocito T helper infectado, que suele ser destruido en el proceso. Estos virus invaden otros linfocitos T helper y así se perpetúa el proceso. Finalmente, quedan escasos linfocitos T helper funcionales, lo cual afecta la proliferación y las actividades de los linfocitos B y T citotóxicos. El organismo no tiene una respuesta inmunitaria eficaz contra las células que albergan el HIV, contra el propio virus o contra otros microorganismos invasores; tampoco la tiene contra las células malignas presentes.
Aplicaciones inmunoterapéuticas
34. La vacunación se basa sobre la capacidad del organismo de generar una respuesta inmunológica a ciertas formas alteradas de patógenos. Este procedimiento desarrolla células con memoria inmunológica que confieren protección durante toda la vida. Todavía se emplean bacterias y virus muertos. Las vacunas elaboradas con microorganismos vivos atenuados son más eficientes, pero tienen el riesgo de la reversión del patógeno alterado a la forma virulenta. Ahora es más frecuente el uso de la tecnología del DNA recombinante para obtener proteínas que generen una respuesta inmunitaria.