Capítulo 16. Genética, medicina y sociedad
Las enfermedades de origen genético
1. Las enfermedades genéticas son aquellas en las que intervienen factores genéticos, en general en interacción con factores ambientales que tienen un papel causal fundamental.
2. De acuerdo con el tipo de alteración, las enfermedades genéticas se clasifican en:
- Cromosómicas: las debidas a un exceso o deficiencia de material genético, por cambio en el número de cromosomas o en su estructura. Pueden ser numéricas o estructurales.
- Monogénicas: debidas a una mutación en un único gen.
- Multifactoriales: las debidas a mutaciones en varios genes que interactúan entre sí y con el ambiente.
3. El genoma humano está contenido en 23 pares de cromosomas, de los cuales veintidós son autosómicos y uno es sexual (XX en la mujer, XY en el varón).
4. En las alteraciones cromosómicas numéricas se modifica el número de cromosomas. Las monosomías (ausencia de un cromosoma) y las trisomías (exceso de un cromosoma) son las más comunes alteraciones de este tipo. En los humanos, las monosomías suelen ser letales en el período intrauterino, mientras que las trisomías son más viables.
5. Las alteraciones cromosómicas estructurales se deben a reordenamientos del material de los cromosomas o de fragmentos cromosómicos. Pueden producirse por roturas espontáneas o inducidas por agentes mutagénicos. Las alteraciones estructurales más frecuentes son las deleciones, las duplicaciones, las inversiones y las translocaciones.
Fig. 16-6. Las principales anomalías cromosómicas estructurales
(a) Una deleción, en la que se pierde una porción del cromosoma. Las deleciones se denominan intersticiales cuando involucran dos puntos de ruptura y terminales cuando se producen en un extremo del cromosoma e involucran un solo punto de ruptura. (b) Una duplicación. (c) Una inversión. Las inversiones se denominan pericéntricas cuando comprenden al centrómero y paracéntricas cuando no lo involucran. (d) Una translocación recíproca (ruptura de dos cromosomas no homólogos con posterior intercambio de segmentos entre ellos). (e) Translocación robertsoniana (fusión de dos cromosomas acrocéntricos).
6. Entre las principales mutaciones génicas se encuentran la sustitución de una base del DNA por otra, inserciones o deleciones de una o más bases que producen el corrimiento del marco de lectura, la deleción o la expansión de un triplete específico y splicings aberrantes que afectan la maduración del RNA. Estos cambios suelen producir la pérdida de función de las proteínas.
7. Cuando se conocen variantes génicas asociadas con una probabilidad mayor de aparición de una enfermedad, se dice que esas variantes otorgan al individuo que las porta una susceptibilidad genética mayor a esa enfermedad. Esta susceptibilidad se manifiesta cuando factores ambientales desfavorables interactúan con los productos de los genes y desencadenan la enfermedad.
8. Las manifestaciones de las enfermedades multifactoriales pueden ser enfermedades comunes o defectos congénitos. En este último caso, se deben a la acción combinada de genes de susceptibilidad y agentes ambientales teratógenos.
9. El cáncer comprende un grupo de patologías debidas a mutaciones que producen una proliferación celular descontrolada. Estas mutaciones pueden ser espontáneas o causadas por factores ambientales (carcinógenos físicos, químicos o virales). La susceptibilidad de los individuos a los carcinógenos depende de las variantes génicas heredadas.
Fig. 16-10. Mutaciones que pueden conducir al cáncer
El cáncer puede desencadenarse por mutaciones en genes -protooncogenes y genes supresores de tumores- que llevan información para la síntesis de proteínas involucradas en el control del ciclo celular. Entre los primeros se encuentran los que codifican: (a) factores de crecimiento que estimulan la división celular (una mutación podría causar una producción excesiva de factores), (b) receptores de factores de crecimiento, de membrana e intracelulares, que también estimulan la división celular (una mutación podría causar la estimulación del receptor sin necesidad de la presencia del factor de crecimiento), (c) transductores de señales externas como los factores de crecimiento, que señalizan la división celular (una mutación podría permitir la activación de estos transductores en ausencia de la señal externa), (d) factores de transcripción que activan genes involucrados en la división celular (una mutación podría causar la activación permanente de esos genes) y (e) proteínas antiapoptóticas. Las proteínas codificadas por genes supresores de tumores pueden ser: (f) proteínas que reparan el DNA (una mutación impediría su funcionamiento correcto), (g) proteínas que controlan el ciclo celular, por ejemplo, deteniéndolo en G1 (una mutación impediría la detención del ciclo celular). Es importante tener presente que hay muchos oncogenes y genes supresores de tumores. Los caminos que conducen al cáncer presentados en este esquema son sólo una simplificación.
Fig. 16-11. 
Respuesta de la célula frente al daño en el DNA
(a) El daño en el DNA provoca el aumento en la expresión del gen p53 y en consecuencia, el aumento en la concentración de la proteína p53. (b) Esta proteína actúa como un factor de transcripción, estimulando la expresión del gen p21. (c) La proteína codificada por p21 es un inhibidor de los complejos Cdk-ciclina. (d) Como consecuencia, las células se detienen en G1 o en G2 hasta que se repara el daño. Luego, la concentración de p53 y del inhibidor disminuye. Las células con mutaciones en los dos alelos del gen p53 no son capaces de detener la duplicación en forma eficiente y su DNA dañado se puede replicar y contribuir a la formación de células tumorales.
El diagnóstico de las enfermedades genéticas
10. El diagnóstico basado en el análisis de DNA tiene las ventajas de que el material genético es fácil de obtener y los genes se estudian directamente o a partir de sus productos proteicos. El diagnóstico suele ser certero. Su principal limitación es que una misma patología puede estar causada por diferentes mutaciones que, cuando son poco frecuentes, son difíciles de identificar.
11. Para el diagnóstico se utilizan métodos directos e indirectos. Los directos revelan si la persona estudiada es portadora de una mutación; los indirectos, si se heredó de los padres el cromosoma portador de una enfermedad.
12. La prevención de las enfermedades con predisposición genética puede realizarse mediante la detección de susceptibilidad. También deberían implementarse medidas preventivas en aquellos individuos cuya historia familiar implica un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad. Sin embargo, se considera más eficaz la aplicación de medidas preventivas en toda la población. Estas medidas incluyen el control, la restricción o eliminación de la exposición a factores ambientales adversos.
13. En la actualidad, todas las enfermedades cromosómicas y monogénicas para las que se cuenta con análisis de DNA son diagnosticables en el feto de pocas semanas mediante la biopsia de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.
El tratamiento de las enfermedades genéticas
14. La terapia génica permite alterar el DNA de las células de los individuos con enfermedades genéticas. Sus objetivos son corregir enfermedades, retardar la progresión de tumores, enfrentar infecciones virales y detener enfermedades neurodegenerativas.
Fig. 16-16. Estrategias en los experimentos de terapia génica 
En los experimentos de terapia génica se utilizan dos estrategias principales: (a) Extraer células de un paciente, cultivarlas y modificarlas in vitro, en general con la utilización de un vector viral. Luego, esas células se reimplantan en el paciente. En este caso, el riesgo de rechazo del implante por parte del sistema inmunitario es mínimo. Esta estrategia se denomina ex vivo. (b) Otra estrategia consiste en administrar el gen "corrector" al paciente in vivo por aerosol o inyección. Con esta estrategia, sin embargo, no es posible controlar la eficacia de la transferencia del gen. Estos procedimientos aún son experimentales y se rigen por protocolos de investigación muy estrictos. Todavía no se han determinado la eficacia ni la inocuidad de ningún procedimiento de terapia génica.
15. En los ensayos de terapia génica se intenta introducir copias sanas del gen mutado en un grupo seleccionado de células, con el objeto de compensar la falta o el defecto de ese gen o aportar una nueva característica. Para esto se usan vectores virales y no virales. El problema más común es la escasa eficiencia en la administración del DNA en las células blanco.
16. La utilización de estas técnicas genera controversias. Hay quienes advierten sobre los posibles riesgos de introducir DNA foráneo en un individuo, ya que los genes no trabajan en forma aislada sino en concierto.
Proyecto genoma humano
17. El Proyecto Genoma Humano (PGH) estudia los polimorfismos que causan las diferencias entre el DNA de las distintas personas. Se ha intentado relacionar estos polimorfismos con la susceptibilidad a ciertas enfermedades y, en algunos casos, desarrollar medicamentos "a medida". Distintos sectores han reaccionado con preocupación acerca de los fines para los que podría utilizarse la información genética individual. Por otra parte, ha surgido una fuerte discusión relacionada con el patentamiento de genes.