Capítulo 12. Comunicación celular

Mecanismos generales de comunicación celular

1. La comunicación celular puede establecerse de distintas formas que incluyen: a) la comunicación paracrina: la señal actúa sobre células vecinas; b) endocrina: la señal viaja por el torrente sanguíneo y alcanza células lejanas; c) autocrina: la señal llega a la misma célula de la cual salió; d) neurotransmisión: la señal es liberada por la célula emisora al espacio sináptico, donde es captada por la célula receptora; e) contactos célula-célula: la señal permanece anclada a la membrana de la célula emisora mientras interactúa con la célula receptora y f) mediante gaps: la señal se difunde desde la célula emisora a la receptora.

El reconocimiento de la señal

2. En cada organismo existen distintos tipos de señales químicas que reciben el nombre de ligandos y forman complejos con receptores específicos. Cada tipo celular es sensible a distintas señales y cada interacción ligando-receptor está asociada a una función particular. Cada célula responde a un conjunto de señales.

3. El complejo ligando-receptor transmite el mensaje al interior de la célula e inicia un camino que lleva a la ejecución de una respuesta biológica específica. Por este proceso completo se transduce la señal.

4. Ciertas moléculas pequeñas y/o hidrófobas atraviesan la membrana celular y se unen a receptores internos. Estos complejos suelen unirse al DNA y actuar como factores de transcripción.

5. Los receptores de membrana son variados. Pueden formar parte de canales iónicos, presentar actividad enzimática o estar asociados con enzimas. Existen receptores que activan una proteína adaptadora, la proteína G, que transmite el mensaje al siguiente intermediario.

Fig. 12-2. Ubicación de los receptores

Los receptores pueden encontrarse en el interior de la célula o bien anclados en la membrana plasmática. (a) Receptor intracelular; (b) receptor de membrana.

Los receptores intracelulares

6. Los glucocorticoides y los mineralocorticoides, las hormonas sexuales y las hormonas tiroideas son ejemplos de ligandos que se unen a receptores intracelulares que actúan como factores de transcripción. Todos los receptores intracelulares tienen una zona de unión al DNA y otra de reconocimiento del ligando.

7. Las proteínas chaperonas mantienen el plegamiento específico de los receptores que se encuentran libres en el citoplasma. Luego de la unión de una hormona al receptor, el complejo se transloca al núcleo, se separa de la chaperona y forma un dímero con otro complejo similar. Estos dímeros interactúan con secuencias específicas del DNA, disparando la transcripción génica.

Los receptores de membrana

8. Los receptores ionotrópicos se encuentran en la membrana celular y permiten el pasaje de iones al interior o exterior de la célula. En general, responden a neurotransmisores y controlan procesos de contracción muscular y transferencia neuronal de información.

9. Existen dos tipos de receptores de membrana asociados con enzimas: los que se activan y funcionan como enzimas y los que activan enzimas del lado interno de la membrana celular. En la gran mayoría de los casos, la actividad enzimática asociada es de proteincinasa. Estos receptores participan en cascadas de señalización, cuyas respuestas biológicas se relacionan con la regulación de la proliferación, la diferenciación, la producción de la matriz extracelular, la reparación de tejidos y la regulación inmunitaria.

10. Luego de la interacción entre el ligando y el receptor, se produce la formación de varios complejos ligando-receptor en la membrana celular. Los dominios catalíticos permiten la fosforilación recíproca en residuos de tirosina, serina o treonina (según de qué receptor se trate). Esta autofosforilación es seguida por el reclutamiento de moléculas señalizadoras citosólicas, que transmiten el mensaje al interior de la célula. Otros receptores presentan actividad guanilato ciclasa, que cataliza la producción de cGMP a partir de GTP.

Fig. 12-5. Receptores con actividad de tirosina cinasa

(a) Antes de que se una la molécula señal, los receptores existen como polipéptidos individuales. La parte intracelular de estos receptores contiene múltiples tirosinas. (b) Cuando se une la molécula señal, por ejemplo un factor de crecimiento, se produce la asociación de dos receptores, formándose un dímero. (c) La dimerización activa la región del receptor con función de enzima, la tirosina cinasa (que no estaba fosforilada y por lo tanto, inactiva). Las tirosinas de la tirosina cinasa adicionan un grupo fosfato que provienen del ATP. (d) Ahora el receptor está activado y puede fosforilar proteínas intracelulares. La fosforilación en tirosina de estas proteínas modifica su conformación. Cuando se trata de enzimas, la fosforilación les cambia la actividad. En el caso de proteínas sin actividad enzimática, la fosforilación les permite la interacción con otras proteínas. Por ambos mecanismos se transduce la señal del ligando al interior celular. Esto activa una serie de vías que conducen a la respuesta celular.

11. Algunos receptores de membrana están acoplados a proteínas G, que intermedian la interacción entre aquellos y otras proteínas de membrana. La cantidad de ligandos que se une a este tipo de receptores es enorme (entre ellos, las hormonas adrenalina, glucagón, adrenocorticotrofina, luteinizante, foliculoestimulante y angiotensina II).

Fig. 12-7. Receptores acoplados a proteínas G

(a) Este tipo de receptores consiste en un polipéptido que atraviesa la membrana plasmática siete veces. Este esquema muestra la topología del receptor b₂-adrenérgico que se ha estudiado ampliamente. (b) Una señal interactúa con el receptor que se activa y cambia de forma. La proteína G inactiva se une al receptor y se activa. Luego se desplaza hacia otra proteína de membrana que se encuentra en estado inactivo. Cuando la proteína G se une a esta proteína, altera su actividad. Esto conduce a una respuesta. (c) Estructura de una proteína G trimérica unida a GDP. Este modelo se obtuvo mediante análisis de cristalografía de rayos X.

Transmisión de la señal al interior de la célula

12. Cuando un ligando interactúa con su receptor de membrana, la señal es transmitida al interior de la célula. Entonces se dispara una cascada de eventos que incluye la síntesis de segundos mensajeros y la fosforilación de enzimas catalizada por proteincinasas.

Fig. 12-8. Fosforilación en cascada

La cascada involucra la fosforilación de enzimas por proteincinasas. Supongamos que la proteincinasa 1 activa fosforila 100 moléculas de proteincinasa 2, activándolas. Cada una de ellas fosforilará otras 100 moléculas de proteincinasa 3, activándolas. Cada una de ellas fosforilará a otras 100 moléculas de proteína blanco inactiva responsable de una respuesta celular. En suma, la activación de una molécula de proteincinasa 1 produce la fosforilación de 100 x 100 x 100 moléculas de proteína blanco inactiva. De esta manera, se amplifica la señal.

13. Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas que se generan en gran cantidad y rápidamente en respuesta a la activación de un receptor. Llevan la señal a otras partes de la célula y la amplifican mediante la activación de cinasas y otras enzimas. Los nucleótidos cíclicos, el ion Ca²⁺ y ciertos lípidos son ejemplos de segundos mensajeros.

Fig. 12-15. Los fosfolípidos son segundos mensajeros

La hidrólisis del fosfatidilinositol difosfato libera por un lado el inositol trifosfato (IP₃) y por el otro diacilglicerol (DAG). La fosfolipasa C es la enzima que cataliza esta reacción. Esta enzima puede ser activada por proteínas Gq como se muestra en el esquema o mediante la interacción con receptores. El IP₃ liberado al citoplasma interactúa con receptores localizados en los depósitos de Ca²⁺ del retículo endoplasmático y estimula la liberación de este ion al citoplasma. Sobre el margen superior izquierdo del esquema se observa la estructura del fosfatidilinositol difosfato.

14. La fosforilación y desfosforilación de proteínas son parte de la transducción del mensaje. Esto significa que la mayoría de los mensajes que se transmiten al interior de las células producen la activación de cinasas que regulan su función mediante la fosforilación de diversos sustratos.

15. Los caminos de transducción pueden ser lineales, pero también pueden existir puntos potenciales de regulación y de intersección entre distintos caminos. La respuesta celular está conformada por un circuito complejo de activación que involucra más de un camino de señalización. Una molécula señal puede ser reconocida por diferentes receptores asociados a distintos mecanismos de transducción. También puede ocurrir que un mismo receptor active diferentes vías.

El final de la vía: la respuesta biológica

16. La transducción de las señales externas produce una respuesta por parte de la célula blanco. Esta respuesta es una alteración como resultado de la activación o inhibición de alguna vía metabólica, y de modificaciones en la forma o el movimiento de las células. El papel de estos procesos en el control de la diferenciación, de la proliferación y del crecimiento celular es esencial para el desarrollo y el funcionamiento normales del organismo.